阿尔茨海默病 (AD) 是世界上最常见的神经退行性疾病。神经元钙功能障碍和小胶质细胞介导的神经炎症与 AD 的发展密切相关。然而，钙功能障碍是否会导致小胶质细胞激活，进而导致体内 AD 病理学仍然未知。
2021年8月25日，中央民族大学袁增强及程金波共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Microglial Calhm2 regulates neuroinflammation and contributes to Alzheimer’s disease pathology”的研究论文，该研究证明了钙稳态调节剂家族蛋白 2 (Calhm2) 在 AD 小鼠模型中的表达增加。在携带五个家族性 AD 基因突变的 5×FAD 小鼠中，Calhm2 的常规敲除和 Calhm2 的条件性小胶质细胞敲除均显著减少了淀粉样蛋白 β 沉积、神经炎症和认知障碍。从机制上讲，Calhm2 的敲除抑制了小胶质细胞的促炎活性，但增加了吞噬活性，从而恢复了炎症和吞噬作用之间的平衡。此外，Calhm2 的敲除减少了急性 LPS 诱导的神经炎症。这些结果突出了 Calhm2 在小胶质细胞激活中的重要作用，并为与小胶质细胞介导的神经炎症相关的疾病提供了潜在的治疗靶点。
阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病和痴呆形式，其特征在于细胞外淀粉样蛋白斑块、细胞内神经原纤维缠结和神经炎症的积累。AD 常见于世界各地的老年人；然而，AD 病理生理学背后的分子信号传导机制仍不清楚。这阻碍了有效研究策略的发展，并导致了无效的治疗选择。最近，全基因组关联研究表明，神经炎症是一种遗传风险因素，可介导 AD 的发生和进展。在人类研究中，超过 25 个基因位点与发生 AD 的风险相关，其中大部分主要在小胶质细胞中表达并与神经炎症有关，表明小胶质细胞激活参与了 AD 的病理生理学。此外，越来越多的功能研究表明，神经炎症会加速细胞死亡和 AD 的进展。在大脑中，小胶质细胞是最丰富的免疫细胞类型，占所有免疫细胞的 80% 以上。小胶质细胞起源于卵黄囊，并在胚胎发生过程中迁移到中枢神经系统 (CNS)。在多种神经系统疾病中观察到活化的小胶质细胞，包括 AD、帕金森病和中风。通过使用单细胞分选和测序，最近在 AD 小鼠模型中发现了一种以前未知的称为疾病相关小胶质细胞，并在 AD 死后脑样本中得到进一步证实，表明小胶质细胞在 AD 中的作用比以前想象的要复杂。自噬通过靶向线粒体抗病毒信号蛋白信号传导和 NLRP3 炎症小体来调节小胶质细胞诱导的神经炎症和神经毒性。此外，将无氧糖酵解转换为线粒体氧化磷酸化可以增加小胶质细胞吞噬作用和小胶质细胞介导的淀粉样蛋白 β (Aβ) 清除，从而减轻 AD 模型小鼠模型中的认知障碍。尽管小胶质细胞与 AD 的进展高度相关，但小胶质细胞激活或其表型转换的分子机制在很大程度上仍然未知。钙稳态与小胶质细胞激活密切相关。例如，Aβ 增加细胞内钙水平，这反过来又有助于激活小胶质细胞中的 NLRP3 炎性体。同时，已经证明钙敏感受体通过增加细胞内钙水平和降低环腺苷 3',5'-单磷酸水平来激活 NLRP3 炎性体 。此外，钙通道阻滞剂尼卡地平显著抑制脂多糖 (LPS)/干扰素-γ (IFN-γ) 诱导的小胶质细胞激活。最近，钙稳态调节剂家族蛋白（Calhm、Calhm1、Calhm2 和 Calhm3）在 AD 研究领域的作用越来越受到关注。作为研究最多的 Calhm 家族成员，Calhm1 控制钙稳态、Aβ 产生和神经元细胞对 Aβ 诱导毒性的脆弱性。此外，Calhm1 的 P86L 突变与 AD 的发病率相关。Calhm1 在人脑样本中表达，但不在小鼠脑组织中表达，并且 Calhm1 基因敲除小鼠没有表现出明显的认知缺陷。然而，另一项研究表明，在 II 型味蕾细胞中特异性表达的 Calhm1 作为电压门控 5'-三磷酸腺苷 (ATP) 释放通道在调节味觉方面发挥作用。随后的研究表明 Calhm3 与 Calhm1 相互作用，并且 Calhm3 的缺失消除了味觉诱发的 ATP 释放。因此，在鼠脑中高度表达的 Calhm2 可以调节星形胶质细胞中的 ATP 释放，并且 Calhm2 缺失会在小鼠中诱导抑郁样表型。在 Calhm 家族成员中，只有 Calhm2 在 CNS 中大量表达；然而，它在神经系统中的作用仍然很大程度上未知，尤其是在 AD 相关过程中。在这项研究中，发现 AD 小鼠模型中 Calhm2 的水平显著增加。Calhm2 的常规敲除和 Calhm2 的小胶质细胞特异性敲除均显著降低了 Aβ 沉积、神经炎症，并减轻了 AD 相关的认知障碍。从机制上讲，该研究发现 Calhm2 调节小胶质细胞中的钙内流和炎症激活，暗示了 AD 的潜在治疗靶点。http://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabe3600
